Góc thông tin

CÁC NHÀ NGHIÊN CỨU PHỤC HỒI THÍNH GIÁC THÔNG QUA LIỆU PHÁP GEN TRONG CHUỘT BỊ ĐIẾC

Viện nghiên cứu Pasteur đã công bố trên trang web của họ: các nhà khoa học từ Viện Pasteur, Inserm, CNRS, Collège de France, Đại học Sorbonne và Đại học  tổng hợp Clermont Auvergne phối hợp với các trường đại học Miami, Columbia và San Francisco đã tìm cách khôi phục khả năng nghe trong chuột trưởng thành bị điếc DFNB9 , một rối loạn thính giác thường gặp nhất  trong những trường hợp điếc di truyền bẩm sinh,

Những người bị điếc DFNB9, bị điếc nặng vì họ thiếu gen mã hóa otoferlin, một loại protein cần thiết để truyền thông tin âm thanh tại các khớp tế bào thần kinh cảm giác thính giác. Bằng cách tiến hành tiêm gen này vào ốc tai chuột trưởng thành bị DFNB9, các nhà khoa học đã khôi phục thành công chức năng khớp thần kinh thính giác và ngưỡng nghe đến mức gần như bình thường. Những phát hiện này, được công bố trên tạp chí PNAS, mở ra những con đường mới cho các thử nghiệm liệu pháp gen trong tương lai ở những bệnh nhân mắc DFNB9.

Hình bên trái là  hình giải phẫu  tai người. Sóng âm thanh được thu thập bởi tai ngoài  từ vành tai và ống tai ngoài. Tai giữa, bao gồm màng nhĩ và chuỗi xương con, truyền  các sóng âm đến tai trong. Tai trong  có ốc tai - cơ quan thính giác chịu trách nhiệm truyền các  thông điệp thính giác đến hệ thần kinh trung ương. Hình bên phải cho thấy hình ảnh miễn dịch huỳnh quang của biểu mô cảm giác thính giác trong ốc tai được tiêm. Các tế bào lông bên trong đã được nhuộm  otoferlin màu xanh lá cây. Otoferlin được phát hiện trong hầu hết các tế bào này. Hình nhỏ là một khu vực phóng đại lớn cho thấy một tế bào lông trong chưa được chuyển đổi. © Viện nghiên cứu Pasteur

Hơn một nửa các trường hợp điếc bẩm sinh sâu không hội chứng, và hầu hết (~ 80%) các trường hợp này là  dạng điếc di truyền tính lặn nhiểm sắc thể tự phát (DFNB). Cấy ốc tai hiện là lựa chọn duy nhất để phục hồi thính giác ở những bệnh nhân này.

Các virus liên quan đến Adeno (Adeno-associated viruses = AAVs) là một trong những sinh vật hứa hẹn nhất chuyển gen trị liệu để điều trị các bệnh ở người. Liệu pháp gen dựa trên các virus liên quan đến Adeno (AAV) là một lựa chọn điều trị đầy hứa hẹn để điều trị điếc nhưng ứng dụng của nó bị hạn chế bởi một  “cửa sổ” trị liệu hẹp. Ở người, sự phát triển của tai trong được hoàn thành trong tử cung và khả năng nghe có thể đạt được sau khoảng 20 tuần tuổi thai.

Ngoài ra, các dạng di truyền của điếc bẩm sinh thường được chẩn đoán trong thời kỳ sơ sinh. Do đó, phương pháp tiếp cận trị liệu gen trong các mô hình động vật phải tính đến điều này và hiệu quả của liệu pháp gen phải được chứng minh sau khi tiêm gen vào hệ thống thính giác. Nói cách khác, trị liệu phải trị được điếc hiện có. Nhóm nghiên cứu do Saaïd Safieddine, một nhà nghiên cứu CNRS  thuộc Khoa Di truyền và Sinh lý học Thính giác (Viện nghiên cứu Pasteur / Inserm) và điều phối viên của dự án, đã sử dụng mô hình chuột bị DFNB9, một dạng điếc của con người chiếm 2-8% các trường hợp điếc di truyền bẩm sinh.

Điếc DFNB9 là do đột biến gen mã hóa cho otoferlin, một loại protein đóng vai trò chính trong việc truyền thông tin âm thanh ở các khớp thần kinh tế bào lông trong. Chuột  bị đột biến thiếu otoferlin bị điếc nặng vì những khớp thần kinh này không giải phóng được chất dẫn truyền thần kinh để đáp ứng với kích thích âm thanh, mặc dù không phát hiện có khiếm khuyết biểu mô cảm giác. Do đó, chuột  bị DFNB9  là một mô hình thích hợp để kiểm tra hiệu quả của liệu pháp gen virut khi nó được sử dụng ở giai đoạn muộn. Tuy nhiên, vì Các virus liên quan đến Adeno (AAV)làm hạn chế  khả năng đóng gói DNA (khoảng 4,7 kilobase (kb)), rất khó sử dụng kỹ thuật này cho các gen có vùng mã hóa (cDNA) vượt quá 5 kb, chẳng hạn như mã hóa gen cho otoferlin, có vùng mã hóa 6 kb. Các nhà khoa học đã khắc phục hạn chế này bằng cách điều chỉnh cách tiếp cận các virus liên quan đến Adeno (AAV) được gọi là chiến lược AAV kép vì nó sử dụng hai sinh vật  tái kết hợp khác nhau, một  chứa 5 -cuối và một chứa 3-cuối của otoferlin cDNA.

Một mũi tiêm cặp sinh vật vào ốc tai của chuột đột biến trưởng thành đã được sử dụng để tái tạo vùng mã hóa otoferlin bằng cách tái kết hợp các đoạn DNA 5 ′-cuối và 3′- cuối, dẫn đến phục hồi lâu dài biểu hiện otoferlin trong các tế bào lông trong, sau đó phục hồi thính giác.

Do đó, các nhà khoa học đã thu được bằng chứng ban đầu về khái niệm làm thay đổi cDNA bị phân mảnh  của virút trong ốc tai bằng sử dụng hai sinh vật, cho thấy phương pháp này có thể được sử dụng để tạo ra otoferlin và điều chỉnh lâu dài kiểu hình điếc sâu ở chuột.

Các kết quả đạt được của các nhà khoa học cho thấy “cửa sổ “trị liệu  thay đổi gen cục bộ ở bệnh nhân bị điếc bẩm sinh DFNB9 có thể rộng hơn so với suy nghĩ và mang lại hy vọng mở rộng những phát hiện này sang các dạng điếc khác. Những kết quả này là đối tượng để xin cấp bằng sáng chế.

Ngoài các tổ chức được đề cập lúc đầu, nghiên cứu này được tài trợ bởi Quỹ Nghiên cứu Y khoa Pháp, Liên minh Châu Âu (TREAT RUSH) và Cơ quan Nghiên cứu Quốc gia Pháp (EargenCure và Lifesenses LabEx).

Bài chính : Akil O, Dyka F, Calvet C, et al. Dual AAV-mediated gene therapy restores hearing in a DFNB9 mouse model. PNAS. 2019. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1817537116

Nguồn: Viện Pasteur, PNAS

Ảnh: Viện Pasteur

Người dịch : Thầy thuốc ưu tú

Bác sĩ chuyên khoa II Nguyễn Thị Bích Thủy